A presença humana no território que constitui atualmente o concelho de Alcoutim poderá remontar ao Paleolítico Médio, pois foram descobertos recentemente vestígios arqueológicos deste período, na freguesia do Pereiro. Mas terá sido a partir do Neolítico (5.000 a.C. a 3.000 a.C.) que as populações construtoras de megálitos se fixaram um pouco por todo o território. Testemunhos dessa presença são os vários exemplos de monumentos megalíticos espalhados pelas cinco freguesias. antas, menires, tholos ou cistas megalíticas merecem uma visita.

São também muitos os elementos que nos atestam a continuidade de comunidades humanas nos períodos que se seguem. As necrópoles de cistas da Idade do Bronze e do Ferro, confirmam-no.

Também o túmulo pré-histórico de Santa Rita (Vila Nova de Cacela) representa um dos últimos testemunhos megalíticos melhor conservados da região. Trabalhos arqueológicos recentes em 2007 e 2008 permitiram a caracterização da estrutura arquitectónica e uma primeira aproximação à cronologia, caracterização da paisagem, estudo da estrutura social e ao ritual funerário usado pelas comunidades que construíram e utilizaram este túmulo pré-histórico há cerca de 4500 anos.

Os Romanos chegaram ao território no início do século II a.C., explorando já o minério que existia nalguns pontos da região. Neste Período abundam os vestígios que nos indicam a existência de comunidades organizadas em núcleos habitacionais ou núcleos familiares, sobretudo na zona litoral, onde se concentram os melhores terrenos agrícolas é comum detectar essa presença romana. Aqui, o grande rio do Sul - o Guadiana - exercia uma forte atracção como via de penetração das rotas comerciais, que ligavam esta terra a todo o mediterrâneo.

Ainda hoje encontramos vestígios de villae romanas junto ao Rio Guadiana - é o caso da Villa Romana do Montinho das Laranjeiras, hoje transformada numa estação arqueológica, totalmente apta a receber visitantes. Localiza-se junto à localidade ribeirinha do Montinho das Laranjeiras, a cerca de oito quilómetros a sul da vila de Alcoutim.Também foram encontrados vestígios de estruturas utilizadas no abastecimento de água, tais como aquedutos e reservatórios, que permitiam irrigar os campos para as culturas, de que são exemplo as ruínas da Barragem do Álamo. 

Durante a ocupação romana, Baesuris, hoje Castro Marim, manteve a sua importância como principal interposto comercial dos produtos oriundos do mediterrâneo na região. Localizada numa insula que se elevava e dominava o estuário do Guadiana, controlou as rotas de navegação no rio até ao declínio do Império Romano, situação que já se verificava desde a chegada dos Fenícios ao território no século IX a.C. 

Também em Cacela os vestígios de época romana são numerosos e de extrema importância, tendo sido encontrados tanques de salga de pescado, olarias, entre outros. 

Posteriormente aos romanos chegaram ao território outros povos, entre eles os Alanos, os Vândalos e os Visigodos. 

No início do século VIII, a região passou para domínio dos Mouros, tendo estes fortificado alguns pontos estratégicos. É o caso de Alcoutim, onde ainda hoje se encontram vestígios da fortificação construída no cerro de Santa Bárbara, entre os séculos VIII e IX, cujos vestígios estão musealizados e podem ser visitados, tendo actualmente a designação de “Castelo velho” de Alcoutim. Esta implantação teria tido na sua origem uma preocupação estratégica de domínio do Rio Guadiana e controlo do comércio mineiro, essencialmente o cobre proveniente dos afloramentos locais.  Os quinhentos anos do domínio islâmico em Alcoutim, além da abundante toponímia, deixaram-nos perto de uma centena de sítios identificados até ao momento, o que nos demonstra a sua forte presença neste espaço.

Outro dos pontos estratégicos foi Cacela. Com a política de centralização do califa Abd-al Rahman III (912-961), esta localidade assume um carácter claramente militar, tendo sido construído o hisn de Cacela no século X. O hisn foi uma importante estrutura de defesa militar, integrada nas rotas terrestres e circuitos marítimos entre o Oceano Atlântico e o mar Mediterrâneo. Esta fortificação defendia a costa litoral e protegia a população. São várias as marcas que este povo deixou na região: ao nível da alimentação, com a introdução dos frutos secos, citrinos e especiarias na cozinha da região e também ao nível do vocabulário. 

No reinado de D. Sancho II as povoações de Alcoutim e  Castro Marim foram tomadas aos mouros, em 1240 e em 1242 respectivamente, e são integradas no reino português. 

Com o avanço da Reconquista Cristã (que terá ocorrido entre 1238, momento em que se conquista Mértola, e a tomada de Ayamonte em 1239), parece verificar-se um certo decréscimo no povoamento rural, embora nem todos os locais tenham sido definitivamente abandonados. Após a reconquista definitiva do Algarve aos mouros e a consolidação das fronteiras portuguesas e espanholas, iniciam-se os processos de colonização agrícola e fortificação das praças de fronteira. 

D. Afonso III ordena em 1272 que se faça póvoa em Castro Marim, uma medida real para o repovoamento da localidade que militarmente assumia uma posição estratégica valiosa na fronteira entre os dois reinos. Em 1277 concede a Castro Marim Carta de Foral com grandes privilégios para atrair população mais facilmente àquela zona, erguendo em 1274, sobre as fortificações pré-existentes, o Castelo de estrutura quadrangular. A maior parte da população vivia da terra, mas a posição estratégica de Castro Marim retirava do mar e do rio, através da pesca, outros produtos importantes para a economia da região, que negociava facilmente com o Reino do Algarve e a vizinha Andaluzia. 

D. Dinis dá foral a Alcoutim em 1304, mandando reedificar as muralhas e o castelo, doando a vila à Ordem Militar de São Tiago. Este foram virá a ser reformado, posteriormente, a 20 de Março de 1520, por D. Manuel I. 

Também com D. Dinis Castro Marim viu reconhecida a importância da sua localização geográfica. O rei doa a vila e a sua fortaleza à recém criada Ordem de Cristo, de onde podia fazer guerra, por mar e terra, aos mouros do Norte de África e aos castelhanos. Anos mais tarde, em 1356, a Ordem de Cristo foi transferida para Tomar. Esta transferência tornou-se num sinal de progressivo desprestígio da vila, onde, apesar da sua posição raiana, a população não se fixava, fazendo com que a vila se despovoasse. 
Em 1371 é assinado o tratado de Paz de Alcoutim que pôs fim à Guerra de Sucessão de Castela entre o rei de Portugal, D. Fernando I, e o rei de Castela, D. Henrique II. 

No século XV, com o incremento das campanhas ultramarinas, a região, especialmente Castro Marim, ganha novo impulso, tornando-se esta vila um ponto estratégico para a conquista ultramarina. Dada a sua proximidade com Marrocos, Castro Marim passou a ter um papel fundamental na luta contra a pirataria muçulmana, tornando-se a principal praça de guerra do Algarve após as obras de restauro que D. Manuel I mandou fazer ao castelo em 1509. Assim, a vila torna-se num importante ponto de segurança, porto piscatório e comercial. 

Alcoutim, nos finais do século XV, torna-se num condado a favor dos marqueses de Vila Real. A família Meneses manteve este condado até ao século XVII, momento em que os seus bens são integrados na Casa do Infantado (1654).

Entretanto, com a Guerra da Restauração no século XVII e dada a proximidade deste território com Espanha, Alcoutim foi palco de escaramuças militares, podendo-se destacar, em 1642, o duelo de artilharia travado com S. Lucar del Guadiana. Em 1661 Portugal consegue conquistar o castelo de San Lucar e a 29 de Agosto de 1666 as forças portuguesas ocupam militarmente a vila de Sanlucar durante algum tempo. 

D. João IV (1640 – 1656) decide mandar restaurar o Castelo de Castro Marim e fazer novas obras de fortificação, construindo o Forte de S. Sebastião no cerro do Cabeço e o Revelim de Sto. António no cerro Rocha do Zambujal, a nascente do Forte de S. Sebastião, que, pelo seu avanço relativamente às outras fortificações, estava destinado a comandar a travessia e a navegação no Guadiana. Castro Marim tornou-se, após este conflito, na principal praça-forte da região algarvia e a mais importante a sul de Elvas.

O Terramoto de 1 de Novembro de 1755 atingiu todo o sul de Portugal, nomeadamente o Algarve, e a destruição foi generalizada. Os geólogos modernos estimam que o Sismo de 1755 atingiu 9 graus na escala Richter. 

Cacela ficou muito danificada, tendo sido reconstruída ainda no séc. XVIII, quando surgiu a actual fortaleza. A população foi a pouco e pouco abandonando a vila e deslocando-se para a estrada real. A cerca de 1km de distância, junto à estrada para Vila Real de Santo António e à actual linha de caminho de ferro, cresceu Vila Nova de Cacela ou Cacela como hoje se chama, denominando-se a antiga vila de Cacela, junto ao mar, Cacela-a-Velha. 

Também Castro Marim sofreu grande abalo, tendo sido destruído grande parte do seu património arquitectónico, pelo que deixaram de ser utilizadas as habitações no interior da muralha medieval. A vila cresceu extramuros sem, no entanto, conseguir recuperar a importância de séculos passados, agravada pelo nascimento de Vila Real de Santo António que, juntamente com o assoreamento dos esteiros, provocou a sua declinação. 

Vila Real de Santo António surge no reinado de D. José I (1750 – 1777), quando o 1º ministro Marquês de Pombal promove, no 3º quartel do séc. XVIII, uma autêntica reforma na economia algarvia. Depressa se apercebeu que teriam que ser tomadas medidas urgentes na região, por um lado para evitar que os espanhóis se “apoderassem” da economia da zona, e por outro para aproveitar os abundantes recursos em peixe, principalmente sardinha, que proporcionava a Baía de Monte Gordo. 

De facto, na foz do Rio Guadiana localizava-se Ayamonte, cidade com grande importância estratégica na altura, e Castro Marim, do lado português. Ainda do lado português existia, desde o reinado de D. Manuel I, mais concretamente desde 1513, uma pequena povoação de pescadores, Santo António de Arenilha, que, desde há alguns anos a essa parte, estava praticamente abandonada. Cerca de três quilómetros para poente localizava-se Monte Gordo, nessa altura uma povoação exclusivamente formada por palhotas de pescadores. 

Foi então que o marquês de Pombal decidiu mandar construir uma vila que traduzisse a afirmação estratégica da soberania portuguesa naquele extremo do Levante algarvio, por forma a controlar o comércio na fronteira e desenvolver as pescas que, mais tarde, fariam surgir a indústria conserveira. Vila Real de Santo António acabaria por ser construída em menos de dois anos sobre o areal junto à foz do Guadiana e fundada em 1774. O traçado geométrico do urbanismo pombalino que fez nascer a cidade constitui, hoje, um exemplo único do Iluminismo em Portugal. 
A nova vila passou a depender do atum, pois a sua situação geográfica e o seu porto, que podia receber barcos de maior calado, começou a atrair uma frota considerável de barcos de pesca e de transporte. Seguiu-se a instalação de várias fábricas de conservas e ao atum veio juntar-se a sardinha. 

Quanto às povoações limítrofes, cederam, obviamente, perante a vontade do Marquês. A vila de Cacela perde o título de concelho e passa a freguesia do novo centro urbano; Castro Marim é destituída da sua Alfândega, que logo é transferida para a vila pombalina. 
Com a morte do Marquês de Pombal em 1782, Vila Real de Santo António perde o impulso inicial. 
 

Com a revolução liberal, os conflitos entre liberais e miguelistas alastram-se pelo território, registando-se os últimos conflitos em Alcoutim por volta de 1833/1834, em que as duas facções disputaram entre si a posse do Rio Guadiana. Diz-se que o célebre Remexido incendiou algumas repartições da vila.  Nesta altura Alcoutim perde definitivamente a sua posição estratégico-militar e é incorporado total ou parcialmente pelos concelhos vizinhos. Após a revolução liberal, com a supressão dos direitos feudais, nomeadamente às Ordens Religiosas, e as leis específicas sobre a produção do trigo surgem, no interior da região, extensas áreas dedicadas à cultura dos cereais, como por exemplo, trigo e centeio.

A partir da segunda metade do século XIX, e principalmente a partir do último quartel, assiste-se, de certa forma, a um novo impulso no desenvolvimento económico de Vila Real de Santo António. A presença de sardinhas e de atum nas águas do litoral algarvio transformaram a vila num importante centro conserveiro, tendo a pesca e a indústria das conservas de peixe marcado a economia da vila.

Os anos 50 e 60 do século XX foram anos de grande desenvolvimento económico em Vila Real de Santo António, não só pela extensão das indústrias de conservas de atum e sardinha, mas principalmente, pelas grandes capturas de biqueirão em Marrocos. Com a alteração das zonas de captura de biqueirão e de sardinha, iniciou-se, na segunda metade da década de 60, uma forte crise na pesca e na indústria das conservas de peixe. A crise da pesca, da indústria de conservas de peixe e do porto comercial de VRSA coincidiram com a expansão do turismo.